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En la última década se ha reportado, en gran medida, la manera en que la simulación se ha estandarizado como un impulso para la investigación biológica y biomédica moderna. Con la obtención de modelos, se pretende recrear las funciones y procesos corporales desde un enfoque molecular hasta celular, tisular y orgánico. El cuerpo puede representarse como la suma de un gran número de materiales celulares y no celulares, formados de manera altamente organizada. 

La naturaleza jerárquica de los seres vivos sugiere una configuración multinivel del cuerpo, la cual podría lograrse utilizando sistemas modelados que consisten en múltiples tipos de células y sus interacciones, como se ve en la figura 1 [1].

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Figura 1. (En inglés) Representación gráfica del paralelismo entre la organización jerárquica del cuerpo humano con respecto a los sistemas modelados biológicamente para representar el cuerpo humano. Tomada de [1].  

Aunque los modelos animales recrean más de cerca la fisiología humana in vivo, están limitados por la accesibilidad de la imagen para la observación, la presencia de variables que generan confusión, un rendimiento limitado y las diferencias entre la biología animal y humana. Por eso modelos como los monocultivos 2D de líneas celulares brindan ventajas porque permiten mantener y definir los fenotipos in situ, por otro lado los cultivos de células 3D agregadas de células madre mesenquimales (MSC) muestran una función mejorada de estos últimos. 

Los cortes de tejido pueden capturar transitoriamente la organización celular e interacciones fisiológicamente relevantes. Si bien es importante aprovechar que los sistemas biológicos podrían abordar preguntas científicas específicas para lograr un equilibrio entre la practicabilidad y la fidelidad, la mayoría de los modelos actuales muestran una gran brecha entre el nivel celular y el nivel de tejido/órgano. 

Los organoides se establecen como una vía excepcional para la configuración de modelos biológicos que se comporten de manera fiel al organismo. En general, el proceso de fabricación de un organoide empieza con la capacidad intrínseca que exhiben las células madre para ensamblarse en estructuras complejas; cuando estas se colocan dentro de un hidrogel (a menudo matrigel) y en presencia de factores exógenos adecuados las células madre tienden a formar estructuras que contengan grupos organizados de células [2]. 

El apogeo de la fabricación de sistemas de organoides derivados de células madre brinda modelos de tejido auto-organizados en 3D que proporcionan una nueva clase de modelos biológicos convincentes encadenante de tejidos y órganos. Los organoides pueden recrear una gran cantidad de parámetros biológicos, incluida la organización espacial de células heterogéneas específicas de tejido, interacciones célula-célula, interacciones célula-matriz y ciertas funciones fisiológicas generadas por células específicas de tejido dentro del organoide. Por esta razón, los organoides están cerrando las brechas de los sistemas modelo existentes al proporcionar un sistema estable que se puede cultivar y manipular de forma prolongada, al tiempo que es más representativo de la fisiología in vivo [2]. 

Una técnica de fabricación que se viene explorando en la deposición capa por capa de hidrogeles que incorporan células de interés en general es la impresión 3D. La fabricación de filamentos fundidos (FFF) o el modelado de deposición fundida (FDM), implica la extrusión de un gel que contiene células en forma de filamento delgado, y su deposición de manera pre-programada y controlada permiten formar un patrón específico (ver la figura 2). Esto es lo que se conoce como bio-impresión 3D [2]. 

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Figura 2. (En inglés) Se ilustra desde la “A” hasta la “D” el proceso de bioimpresión de modelos de tejidos biológicos utilizando la técnica de impresión 3D: Bio-impresión. Tomada de [2].  

La técnica FDM se ha utilizado para depositar células endoteliales (EC) intercaladas o combinadas con otros tipos de células. Como prueba del principio de esta técnica, se mostró un método más versátil consistente en utilizar materiales compuestos que permitan mecanismos de reticulación secuenciales de dos pasos para combinar el uso de materiales compuestos con un enfoque de extrusión coaxial multicapa, para la bioimpresión directa de construcciones a gran escala. 

Como conclusión, podemos decir que en pro de que los ensayos de organoides de alto rendimiento y alto contenido se conviertan en una realidad, aún existen varias preguntas pendientes por abordar. Los modelos de cultivos celulares en 3D específicos de órganos existentes deben optimizarse para permitir una formación de organoides consistente, eficiente y reproducible. Esto quiere decir que se debe trabajar por reducir la heterogeneidad dentro de las poblaciones de células iniciadoras de organoides, una mejor caracterización de los tipos de células iniciadoras y mejorar las condiciones de crecimiento de los organoides específicos del tejido. También será necesario optimizar los ensayos de formación de organoides para replicar mejor la fisiología orgánica in vivo a nivel funcional, celular y molecular, (ver figura 3). Finalmente, es crítico que se identifiquen objetivos preclínicos biológicamente relevantes para facilitar la validación del plomo farmacológico a base de organoides [3]. 

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Figura 3. (En inglés) Se ilustra el proceso de cultivo de células madres para la estandarización de la manufactura de organoides. Tomada de [3].  

Los modelos de organoides derivados de células madre tiene el potencial de mejorar las pruebas pre-clínicas y la validación de compuestos farmacológicos en ensayos clínicos. Personalmente, creo que el modelado 3D de organoides nos permitirá evaluar la eficacia y la seguridad de los compuestos de manera altamente productiva, al tiempo que abordamos la variabilidad de la población humana interindividual. Por lo tanto, se debe proporcionar un mejor proceso de identificación de objetivos, validación y optimización de clientes potenciales en ensayos rentables, y de alto contenido y rendimiento.

 

 

Referencias

  1. Yin, X., Mead, B. E., Safaee, H., Langer, R., Karp, J. M., & Levy, O. (2016). Engineering Stem Cell Organoids. Cell stem cell, 18(1), 25–38. doi:10.1016/j.stem.2015.12.005
  2. Grebenyuk, S., & Ranga, A. (2019). Engineering Organoid Vascularization. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 7, 39. doi:10.3389/fbioe.2019.00039
  3. https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.1290
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