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Abril de 2017 Página 2 de 3

Adelantos en el manejo del paciente con falla cardíaca

Juan M. Sénior S., MD, MSc, FACP

Debido a la dinámica de la donación de órganos muchos pacientes fallecen en lista de espera, por ello se desarrollaron alternativas no farmacológicas que han logrado cambiar el panorama.

El estudio SHIFT fue un ensayo clínico en 6.558 pacientes con falla cardiaca estable y fracción de eyección < 35%, en ritmo sinusal con frecuencia basal al menos de 70 LPM con diferencias significativas en el desenlace compuesto primario de muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la falla cardiaca (HR 0.82 IC 95% 0.75-0.90, p<0.0001), dados principalmente por la disminución de la hospitalización por empeoramiento de la falla (HR 0.74 IC 95% 0.66-0.83) y la muerte por falla cardiaca (HR 0.74 IC 95% 0.58-0.94). 

El análisis conjunto de los datos [13], permite confirmar los resultados individuales de cada estudio, dado principalmente por la reducción de la hospitalización por falla cardiaca. Efecto este atribuido exclusivamente a los pacientes con falla cardiaca y no a la enfermedad coronaria, dado que en este grupo de pacientes el estudio SIGNIFY [14] no demostró ningún beneficio en disminución de eventos cardiovasculares, pero sí en efectos adversos como bradicardia sintomática y fibrilación auricular.

Sacubitril-Valsartan
El sistema de péptidos natriuréticos contraregula los efectos deletéreos de otras neurohormonas, al promover diuresis y vasodilatación (ANP, BNP, CNP y urodilatin) [15]. Se han explorado dos estrategias para modular esta vía: administrar péptidos exógenos y la inhibición de su metabolismo. La primera estrategia fue evaluada en el ensayo clínico ASCEND-HF [16] en el que se comparó el efecto del nesiritide (BNP) contra placebo en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada sin demostrar diferencias significativas, aunque se reportó mejoría de la disnea que no alcanzó el nivel pre-especificado en el diseño.

La segunda opción es la disminución del clivaje de los péptidos por su endopeptidasa natural conocida como neprilisina. Los estudios iniciales no demostraron beneficio, posiblemente porque la enzima también degrada la angiotensina II y su inhibición por consiguiente no solo aumenta los niveles de los péptidos. Por tal razón, se desarrollaron inhibidores duales de neprilisina y de la enzima convertidora de angiotensina (ECA);  el primero de ellos fue evaluado inicialmente en el estudio IMPRESS [17] y posteriormente en el estudio OVERTURE [18].

El ensayo clínico IMPRESS incluyó 573 pacientes con falla cardiaca, estado funcional NYHA III-IV, fracción de eyección <40%, quienes recibían un inhibidor de la ECA. Se asignaron a omapatrilat versus lisinopril demostrando mejoría en la prueba de ejercicio máxima, pero sin diferencias entre los grupos, aunque con menores eventos cardiovasculares en el grupo de omapatrilat. En el ensayo OVERTURE se compararon 5.770 pacientes con falla cardiaca crónica, estado funcional NYHA II-IV por más de dos meses o que tenían fracción de eyección <30% y una hospitalización en los 12 meses previos, demostrando no inferioridad del omapatrilat con respecto a enalapril; sin embargo, la frecuencia de eventos adversos fue mayor en el grupo de omapatrilat, especialmente el mareo, la hipotensión y el edema angioneurótico. La preocupación con respecto a este último evento adverso aumentó después de la realización del estudio OCTAVE [19], en el que dos sujetos del estudio presentaron angioedema con compromiso de la vía aérea.

Posteriormente se desarrolló una molécula que incorpora un inhibidor de neprilisina (sacubitril) y un bloqueador del receptor de angiotensina II (valsartan); el medicamento inicialmente conocido como LCZ696 fue evaluado en el estudio PARADIGM HF en 10.521 pacientes con falla cardiaca, estado funcional NYHA II-IV, fracción de eyección < 35%, que tuvieran niveles de BNP > 150 pg/mL o de NT-proBNP > 600 pg/mL o si tuvieron una hospitalización previa los niveles debían ser para BNP > 100 pg/mL y o para NT-proBNP > 400 pg/ml [20]. El estudio fue detenido prematuramente por beneficio, después de una mediana de seguimiento de 27 meses, a favor de LCZ696 en comparación con enalapril. El desenlace primario de muerte cardiovascular o primera hospitalización por falla cardiaca fue 21.8% LCZ696 vs 26.5% enalapril (HR 0.80 IC 95% 0.73-0.87, NNT 21), con diferencias estadísticamente significativas en los desenlaces individuales; incluso el desenlace aislado de muerte de cualquier causa fue impactado con el tratamiento activo (HR 0.84 IC 95% 0.76-0.93).

Este estudio marca un hito en el tratamiento de la falla cardiaca puesto que desplazaría a los inhibidores de la ECA como tratamiento de elección; sin embargo, como cualquier ensayo clínico genera incertidumbre que es importante discutir. La detención prematura de estudios produce sobrestimación del verdadero efecto [21]; la inclusión de un periodo de observación de tolerancia a los medicamentos de estudio (run in) mejora la validez interna, pero hace discutible la validez externa, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados a toda la población de enfermos; la utilización de dosis de enalapril bajas (20 mg día) en lugar de dosis altas (40 mg), que pueden tener mayor efecto y evidencia impactaría el resultado; la frecuencia de hipotensión sintomática fue mayor, lo que obliga a una titulación cuidadosa de la dosis, especialmente en ancianos; finalmente, por el hecho de que la neprilisina degrada también la proteína amiloide Aβ cerebral, asociada con la enfermedad de Alzheimer, hubo temor inicial en el posible aumento de la tasa de esta enfermedad; aunque no es la única enzima encargada de su degradación, si hay incrementos leves de la concentración de algunas de ellas (Aβ38) en líquido cefalorraquídeo en estudios experimentales, por lo que la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) exigió realizar un ensayo clínico sobre el impacto en el deterioro neurocognitivo en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada que incluya además evaluación con PET [22].


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Acerca del autor

Juan M. Sénior S., MD, MSc, FACP

Juan M. Sénior S., MD, MSc, FACP

Cardiólogo intervencionista en el Hospital Universitario San Vicente Fundación, de Medellín, Colombia. Coordinador del posgrado en Cardiología Clínica y Cardiología Intervencionista de la Universidad de Antioquia.
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