VPH, cáncer y profilaxis

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Una de las pocas asociaciones epidemiológicas que se pueden considerar absolutas, es la causalidad entre el Virus del Papiloma Humano y el cáncer de cuello uterino. Importantes medidas de salud pública se vienen implementando para controlar la incidencia de la infección, pero las cifras aún no reflejan los esperados avances en la materia.

Epidemiología y generalidades
Existen más de 100 tipos del Virus del Papiloma Humano (VPH) identificados hasta ahora. El VPH es prevalente en todo el mundo y no tiene barreras raciales, etarias o de género. Tiene además el potencial de infectar toda la piel y mucosas. Desde la década de los 70 se vienen publicando estudios cada vez más contundentes, que revelan el papel del VPH en la patogénesis de tumores malignos.

Entre los tumores malignos asociados al VPH están el de cérvix, los anogenitales y los carcinomas de cabeza y cuello, bien sea oral, amigdalino, laríngeo y faríngeo. Las vías de transmisión han sido ampliamente estudiadas especialmente en neonatos y niños, puesto que hay consenso en que los bebes pueden exponerse a las infecciones del cuello del útero de sus madres durante el parto. También se teoriza sobre la auto o hetero inoculación, el abuso sexual y la transmisión a través de fómites.

La tasa de detección de DNA del VPH en recién nacidos varía del 4 al 8% y la concordancia de los tipos de VPH detectados está entre 57% y el 69%, lo cual indica que puede haber fuentes postnatales diferentes. El valor predictivo positivo del VPH para un potencial abuso sexual es del 36% (IC 95%= 13-65%) para niños de 4 a 8 años y del 70% (IC 95%= 35-93%) para niños mayores de 8 años1.

La prevalencia acumulada de VPH en adolescentes femeninas sexualmente activas, se ubica entre el 54 y el 81%, dependiendo del entorno en que se mire. Entre el 29 y el 38% de estas infecciones son por tipos de VPH de alto riesgo de oncogenicidad: 52, 16 y 592, 3. La persistencia promedio de un tipo viral específico es de 168 días, en tanto que las anormalidades cervicales citológicas ocurren en un 37% de las jóvenes con VPH de alto riesgo de oncogenicidad.

El período de incubación del VPH varía entre 3 semanas y 8 meses para los condilomas acuminados y desde 2 semanas a más de 1 año para las verrugas dérmicas4. La mayoría de las lesiones verrucosas regresan espontáneamente dentro de los siguientes 2 años en huéspedes inmunocompetentes y con una respuesta inmune celular efectiva.

Se estima que el 50% de los cánceres en mujeres está asociado a VPH, mientras que solo el 5% de los cánceres en hombres se deben al virus. La observación clínica de la transformación de condilomas acuminados genitales en carcinomas escamocelulares, dio origen a muchas de las investigaciones sobre el tema. El cáncer de cuello de útero es el más frecuente en mujeres que habitan en países en desarrollo y su asociación actual con el VPH, tanto en países en vías de desarrollo como desarrollados, es del 100%.

En la Tabla 15 se exponen los porcentajes de distintos tipos de cáncer atribuidos a infección por VPH. La incidencia de neoplasias atribuidas al VPH en países en vías de desarrollo es cuatro veces mayor a la que se observa en países desarrollados. Teniendo en cuenta que el número total de cánceres registrados en los primeros es solo un 16% mayor que el de los segundos, se puede concluir que existe inequidad en la implementación de medidas de salud pública cuya efectividad en el control del VPH ha sido comprobada.

Los genotipos oncogénicos más frecuentemente detectados son el 16 y el 18, que causan aproximadamente un 70% de los cánceres cervicouterinos. Sin embargo, existen otros tipos oncogénicos como: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66. En cambio, los tipos 6 y 11 no contribuyen a la incidencia de las displasias de alto grado (lesiones precancerosas) ni del cáncer cervicouterino, pero causan papilomas laríngeos y la mayoría de las verrugas genitales. EL VPH es altamente transmisible y su incidencia máxima se registra poco después del inicio de la actividad sexual.

En América Latina el comportamiento del cáncer de cuello de útero muestra mayor incidencia en Nicaragua, Honduras, El Salvador y Bolivia, donde las tasas son superiores a 35 por 100.000, mientras que en Puerto Rico esta es tan sólo de 7.5, la mitad de la tasa global mundial (15.3). Igualmente, la mortalidad es mayor en regiones con deficientes condiciones sociales y económicas, como los extremos norte y sur de Argentina, algunas zonas centrales de Colombia, el sur de Chile y el sur de México.

Los datos disponibles sobre tendencias muestran una reducción en Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador y Puerto Rico. Puerto Rico es el único país que ha mantenido una tasa por debajo de las cuatro muertes por 100.000 mujeres por cáncer de cérvix, desde los años setenta. Chile, Costa Rica, México y Colombia muestran reducciones significativas pero aún tienen tasas de mortalidad superiores a 5 por 100.000, y países que ya tenían tasas de mortalidad por debajo de 10 por 100.000 en los años setenta - como Cuba, Argentina, Brasil y Uruguay - no han logrado mayor descenso en el riesgo de muerte por cáncer de cuello uterino. Las limitaciones en la cobertura de los registros, las deficiencias en los sistemas de estadísticas vitales y la carencia de información sobre el estadío de los tumores invasores al momento del diagnóstico, impiden valorar si los programas de tamización han tenido un efecto real o si la reducción de las tasas de cáncer de cuello uterino se debe a mejoras sociales y/o a la disminución de las tasas de natalidad6.

En la década de los 80 se pudo comprobar que el VPH 16 era un precursor típico de las lesiones anogenitales y de las neoplasias intraepiteliales. También se demostró la transformación fenotípica de las células que incorporaban el genoma viral, con la activación oncogénica respectiva7. Se comprobó que más del 61% de los carcinomas orofaringeos tenían VPH 16 positivo y de estos, el 23% revelaba un patrón de expresión de p16 similar al observado en cánceres de cuello de útero. Se ha visto que las prácticas sexuales son parcialmente responsables por la transmisión de infecciones anogenitales por VPH hacia la cavidad oral, en los casos de carcinomas asociados a VPH 168.

Con respecto a la presencia de VPH asociada a cánceres escamocelulares de cabeza y cuello, se ha identificado una prevalencia de entre el 29 y el 50% de ADN del VPH en las biopsias obtenidas, generalmente con una baja carga viral9, 10. Esto contrasta con los carcinomas amigdalinos en los cuales la carga viral era 80,000 veces más alta que en el resto11. Si bien los pacientes con este grupo de cáncer han registrado asociación con el consumo de tabaco, alcohol y la exposición ambiental a cancerígenos, cerca del 20% de este tipo de cánceres ocurre en pacientes sin los mencionados antecedentes12. Los últimos meta análisis de estudios epidemiológicos, así como los estudios multicéntricos de casos y controles, han confirmado al VPH como un factor de riesgo independiente para el cáncer oral, con un rango de Odds Ratio (OR) de entre 3.7 y 5.4. El tipo viral más prevalente es el VPH 16, presente en el 84% de los tumores con ADN positivo para VPH. Esto implica una mejor perspectiva de sobrevida comparada con aquellos tumores que no tienen positividad para VPH. De los carcinomas nasosinusales, el 22% mostró positividad para VPH. Existen aún controversias en la relación de los carcinomas laríngeos13.

Se ha demostrado que en los carcinomas de laringe existe una fuerte participación de genes específicamente involucrados en la proliferación y apoptosis; encontrando bajos niveles de la proteína supresora p53 y altos niveles de expresión de la proteína oncogénica bcl-2, lo cual juega un rol importante para bloquear la apoptosis14.

Se ha aprobado en varios países una vacuna anti-VPH tetravalente (contra los tipos 6, 11, 16 y 18), con una relación aceptable entre riesgos y beneficios. Esta se ha comercializado con la marca Gardasil, de laboratorios Merck. En los ensayos clínicos de fase III a gran escala, la vacuna evitó el 100% de las lesiones cervicales precancerosas moderadas y graves asociadas a los tipos 16 y 18 en mujeres no infectadas previamente por estos tipos de VPH. También se ha evaluado exhaustivamente una vacuna bivalente (contra los tipos 16 y 18) de nombre Cervarix (GSK), que ha sido aprobada al menos en un país.

Ambas vacunas están preparadas con partículas similares al virus derivadas de la proteína L1 de la cápside viral. Son producidas mediante técnicas de recombinación y combinadas con un adyuvante15. Tras la administración de tres dosis, inducen concentraciones elevadas de anticuerpos séricos en prácticamente todas las personas vacunadas. En las mujeres sin infección pasada ni actual por los genotipos de VPH presentes en esas vacunas, ambas proporcionan una protección superior al 90% frente a la infección persistente por VPH durante períodos de hasta 5 años tras la vacunación (el máximo tiempo de seguimiento en los estudios realizados)16.

Se espera que con la vacunación el problema de inequidad pueda ser mitigado, lo cual solo podrá lograrse mediante tasas de vacunación por encima del 60%, así como la masificación del tamizaje citológico, especialmente en grupos de alto riesgo. Entre estos se encuentran personas que tienen varias parejas, se involucran en prácticas sexuales sin protección desde temprano en la vida adolescente, no se adhieren al cuidado preventivo de la salud - incluyendo la vacunación y el tamizaje citológico regular -,  tienen antecedente de inicio temprano del uso de tabaco o pertenecen a estratos socioeconómicos de  pobreza17.

Por sí sola, la citología ha tenido muy poco impacto en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino en América Latina. Por lo tanto, desde la década de los 90 se han venido estudiando pruebas de tamizaje alternativas, principalmente la detección del ADN del VPH y la inspección visual después de la aplicación del ácido acético. Estos métodos alternativos de tamizaje, asociados a la introducción masiva de la vacunación, seguramente traerán cambios importantes en la morbilidad y mortalidad asociada a los cánceres relacionados con VPH. Es claro que cada país debe hacer sus propios análisis para mejorar sus programas de prevención, buscando la optimización de la capacidad instalada y los recursos humanos disponibles18.

Las tasas estimadas de vacunación de adolescentes en Estados Unidos, en un lapso de un año entre 2009 y 2010, sugieren que la vacunación con VPH de más de 1 dosis pasó del 44 al 48%; en tanto que la vacunación de 3 o más dosis pasó del 26 al 32%. Estas coberturas se consideran aún bajas frente a las recomendaciones del Comité Asesor sobre prácticas de inmunización rutinarias para los adolescentes americanos19.

Bután y Rwanda implementaron programas nacionales de vacunación después de recibir la vacuna a través de programas de donación en 2010 y 2011, respectivamente. La iniciativa de la Alianza GAVI de 2011, en el sentido de apoyar la vacunación contra el VPH, se espera aumente significativamente la aplicación de las vacunas en los países de bajos ingresos20.

Existen modelos de simulación que comparan la vacunación con su omisión. Estos permiten predecir que la vacunación conduciría a una disminución de la mortalidad por cáncer en un 54,8%, en tanto que la incidencia de cáncer de cuello de útero, neoplasias intraepiteliales grado 1 y 2 y verrugas genitales, se reduciría en más de 55,1%21. Para 2012, 40 países habían introducido dentro de sus programas nacionales de vacunación, la vacuna contra el VPH. Sin embargo no se han alcanzado las tasas de vacunación necesarias para impactar con contundencia la morbimortalidad por cáncer asociado a VPH, como se aprecia en la Tabla 2 22 que ilustra el caso específico de la mortalidad por cáncer de cérvix en Colombia hasta el año 2011.

En aras de contribuir a incrementar las coberturas, se siguen desarrollando vacunas de segunda generación con cubrimientos de tipos adicionales de virus y menores costos de producción23. A la par de lo anterior, es importante revisar las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud para introducir los esquemas de vacunación, las cuales se pueden ver en la Tabla 3 24. Estos criterios deben ser observados teniendo en cuenta la importancia del VPH en su relación con el cáncer y otras lesiones, y la situación epidemiológica particular de cada geografía.

En lo relativo a la vacunación, se vienen planteando estrategias específicas aún en discusión, como puede ser la necesidad de implementar una dosis de refuerzo adicional después de los 50 años. Esta propuesta deriva de los hallazgos en la incidencia de infección en mujeres colombianas adultas y, al igual que otras que llegaren a surgir, exige estrategias de vacunación diferentes y ocasiona costos adicionales25.

Al margen de la vacunación, no sobra reiterar las recomendaciones universales para las personas sexualmente activas. Se sugiere el uso de condones en todas las relaciones sexuales, utilizándolo desde el comienzo hasta el final de cada relación. Además de disminuir el riesgo de contraer el VPH y las enfermedades relacionadas con el virus, como las verrugas genitales y el cáncer de cuello uterino, los condones han demostrado con suficiente evidencia su efectividad en disminuir el riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual. La probabilidad de contraer el VPH se reduce drásticamente si la persona permanece en una relación con una sola pareja o al menos limita el número de parejas sexuales, y si escoge una pareja que no ha tenido parejas sexuales o ha tenido muy pocas26.

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