Tamizaje prenatal: detección de las alteraciones cromosómicas

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El diagnóstico prenatal de los defectos congénitos permite el asesoramiento genético y el manejo obstétrico y pediátrico adecuado [1].

La incidencia de cromosomopatías, como la trisomía 21 (T21), aumenta con la edad materna. Por ello, en los años 70 hubo consenso, entre los obstetras y los genetistas, de que 35 años era el punto de corte de edad para determinar las gestantes en riesgo, a las que se les debía determinar el cariotipo fetal para el diagnóstico de la enfermedad [2, 3].

En los últimos años se han desarrollado técnicas de tamizaje o cribado prenatal de diversas cromosomopatías, mediante marcadores ecográficos y bioquímicos que, integrados con la edad materna, permiten seleccionar a las gestantes de alto riesgo para pruebas diagnósticas más extensas, como ecografía de detalle, amniocentesis o cariotipo, con tasas de detección real de la alteración y de falsos positivos menores que con los sistemas basados exclusivamente en la edad materna [1].

Tanto para el obstetra como para la gestante, la información obtenida a través del tamizaje es valiosa. Cuando a la gestante se le informan los resultados obtenidos durante el primer trimestre de embarazo, el obstetra puede requerir hasta el cuádruple de técnicas invasivas para detectar cada caso de T21, en comparación con lo que le informarán los resultados únicamente en el segundo trimestre [4]. A aquellas que resultan estar en el grupo de alto riesgo se les debe dar información sobre los beneficios y desventajas de realizar estos procedimientos invasivos, con el fin de brindarles el mejor manejo obstétrico del embarazo en caso de condiciones de alta letalidad, como las trisomías 18 (T18) y 13 (T13), y para que tengan la posibilidad de contar con una mejor información sobre la salud del hijo no nacido [12]. Al mismo tiempo, el inicio del tamizaje en el segundo trimestre origina un incremento del riesgo, en caso de que la gestante opte por la interrupción voluntaria del embarazo.

Métodos invasivos
En los años 60 se diagnosticó prenatalmente por primera vez una T21, al cultivar las células presentes en el líquido amniótico obtenidas por amniocentesis y determinar en ellas el cariotipo [5, 6]. Más tarde se inicio la obtención de tejido fetal para su análisis genético, a través de la biopsia de las vellosidades coriónicas o la toma de sangre fetal del cordón umbilical, por cordocentesis bajo guía ecográfica.

Como estos procedimientos invasivos conllevan riesgos para el feto, se han establecido indicaciones precisas para su realización [7, 8]. La amniocentesis temprana, entre las 9 y 14 semanas de gestación, se asocia con pérdida reproductiva (1% o menos) y pie bot [9], por lo que se prefiere la tardía, entre las 16 y18 semanas de gestación; la biopsia de las vellosidades coriónicas, transabdominal o transcervical, reporta tasas de detección del 97,8%, y no debe realizarse antes de la 11ª. semana, pues se asocia con una mayor frecuencia de malformaciones en las extremidades [10], mosaicismo en los resultados de los cariotipos, en comparación con la amniocentesis [11], y un riesgo de pérdida del embarazo de 0,6 a 4,6% [12].

Parra y colaboradores publicaron, en el 2007, un estudio realizado en Chile, en el que encontraron que la prevalencia de procedimientos invasivos fue de un 0,45%, diez veces inferior a la descrita en países donde el aborto es legal, y aproximadamente la mitad de ellos resultaron alterados. No observaron pérdida reproductiva asociada a estos procedimientos [12].

Tamizaje prenatal
El tamizaje de las alteraciones cromosómicas se puede realizar en el primero y segundo trimestres del embarazo, con una sensibilidad de 90 a 95% y una tasa de falsos positivos entre 3 y 5% [13].

Incluye la determinación del riesgo basal, a partir de la edad materna, la edad gestacional y la historia de alteraciones cromosómicas en la gestación anterior. Diversos hallazgos ecográficos o bioquímicos, independientes entre sí, modificarán dicho riesgo y darán un valor ajustado de alteración cromosómica específica en forma individual a cada paciente [13].

Para la implementación clínica del tamizaje prenatal de cromosomopatías se requiere una infraestructura compleja, que envuelve ante todo personal entrenado en las técnicas de medición de marcadores ecográficos, ecógrafos de alta resolución, analizadores de marcadores bioquímicos específicos, sistemas computarizados de cálculo del riesgo, dispositivos de control de calidad y sistemas de control de la calidad de los resultados [1, 14-19].

Marcadores bioquímicos
Incluyen la alfafetoproteína (AFP), la gonadotrofina coriónica humana (HCG) libre, el estriol no conjugado, la proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) y la inhibina A. Para su elaboración se deben usar equipos y reactivos especialmente diseñados para el tamizaje, que realicen las determinaciones de cada marcador en el rango de concentración apropiado. Las muestras deben ser analizadas dentro de las 72 horas siguientes a su extracción, pues las medidas de β-HCG, que es termolábil, son imprecisas si transcurre más tiempo.

En 1977 se introdujo el tamizaje de la AFP en suero materno, una proteína plasmática producida por el hígado fetal, para la identificación de defectos abiertos del tubo neural, anencefalia y espina bífida, tempranamente en el embarazo [20, 21]. Más tarde se observó que los fetos afectados por T21 presentaban bajos niveles de esta proteína placentaria [22, 23], y se inicio el concepto de estimar el riesgo individual de tener un feto con T21 mediante su titulación en suero materno, relacionada con el riesgo dependiente de la edad materna [24].

Durante el segundo trimestre de embarazo, a partir de la semana 15, se encuentran niveles séricos elevados de HCG humana, proteína producida por la parte fetal de la placenta, en las gestantes con fetos con T21 [25] y disminuidos de estriol no conjugado, el cual es producido por la placenta y el hígado fetal [26]. Su medición aumenta la identificación de T21 de 20 a 49%, y con el empleo del tamizaje con triple marcador, usando la edad materna y la titulación de AFP, HCG libre y estriol no conjugado, entre las semanas 15 y 18 de gestación, se logra una tasa de detección del 60%, con 5% de falsos positivos [27, 28].

En un estudio realizado en California y publicado recientemente, Kazerouni y colaboradores incluyeron a 752 686 mujeres, a quienes se les realizó tamizaje de riesgo para la detección de T21 y otras alteraciones cromosómicas, usando triple marcador, durante el segundo trimestre del embarazo, y a quienes se les determinó la edad gestacional con la medición por ultrasonido del diámetro biparietal. Encontraron una tasa de detección de T21 de 77,4%, que varió significativamente con la edad materna y el tiempo de embarazo, 62,4% para las menores de 35 años, y 94% de 35 años o más. Además, las tasas de detección de T21 fueron de 81,3% para embarazos fechados por ultrasonido, y 67,5% para los del último periodo menstrual. Las tasas de detección fueron: para síndrome de Turner, de 79,4%; para T18, de 82,5%; para triploide, de 98,1%, y para T13, de 36%. La tasa positiva para T21 fue de 5,4%. De las mujeres con feto con T21, que fueron tamizadas positivas, solo el 49,5% optaron por amniocentesis, y de aquellas que obtuvieron resultados indicando la alteración, 61,4% tuvieron una terminación electiva del embarazo; 26,2%, un parto vivo; y 4,5%, una muerte o aborto. [29].

La HCG libre es útil en el tamizaje de T21 durante el segundo trimestre de embarazo, pero no en el primero [30, 31]. De sus subunidades alfa y beta (β-HCG), que son producidas por diferentes células de la placenta, la beta es la más específica de T21 durante las semanas 8 a 14 de gestación [32-34].

En los fetos con T21 está reducida la concentración en suero materno de la PAPP-A, una proteína ligada al zinc que actúa como enzima, por lo que este es un marcador útil en el primer trimestre de embarazo, con una tasa de detección de 52% y 5% de falsos positivos [35]. Durante el primer trimestre del embarazo, combinar su medición con la de la fracción β-HCG y la edad materna aumenta la sensibilidad de la prueba.

Si durante el segundo trimestre del embarazo se incluye la titulación de inhibina A, una hormona producida por la placenta, en lo que se denomina el marcador cuádruple, se incrementa la tasa de detección de T21 hasta un 78 a 81% [36, 37]. Sin embargo, su uso no ha sido unánimemente aceptado, y los resultados en el primer trimestre también han sido controvertidos [38-40]. Su concentración se correlaciona con la de β-HCG, de manera que no ofrece una mayor sensibilidad para la detecciσn de T21 [40].

Marcadores ecográficos
La concentración disminuida de HCG en suero materno y la determinación del riesgo específico en función de la edad materna, permite una detección de T18 de 65%, con 0,6% de falsos positivos, de algunas T13 y otras aneuploidias de los cromosomas sexuales [41]. Mientras que, la detección de T21 usando triple marcador se estima en 60%, con una tasa de 5% de falsos positivos [42, 43], y de 69% si se determina la edad de embarazo por ultrasonido [36, 44].

Con el objetivo de reducir las tasas de falsos positivos obtenidos y, por ende, la indicación de procedimientos invasivos, se han identificado diversos marcadores ecográficos, que se describen a continuación.

La translucencia nucal (TN), una región sonoluscente situada en la parte posterior de la nuca fetal, que se presenta en los fetos con alteraciones cromosómicas, se incrementa con la edad gestacional [45-48]. Su medición, junto con la evaluación de su crecimiento en relación con la longitud cefalocaudal fetal, la determinación del riesgo asociado a la edad materna y la observación detallada del feto, permiten seleccionar de forma más objetiva a las gestantes que requieren diagnóstico invasivo [49, 50].

En el caso de embarazos gemelares, puede usarse la TN para realizar el cribaje de T21 en algunas gestantes, en las que el tamizaje bioquímico presenta dificultades. Cuando la TN aumenta y es discordante entre gemelos monocoriónicos, puede indicar un riesgo mayor de desarrollo del síndrome de transfusión gemelo a gemelo [51, 52].

Por otro lado, el incremento de la TN por encima del percentil 95 y la presencia de cromosomas normales se relaciona con anomalías cardiacas congénitas [53], hernia diafragmática [54], otras alteraciones cromosómicas [55-57], malformaciones estructurales fetales [58], riesgo de muerte intrauterina e infecciones perinatales, por lo que se requerirá ecografía de detalle y ecocardiografía del feto.

En adición con la TN, la medida de la alteración del flujo del ductus venoso fetal, determinada por velocimetría Doppler, es útil para predecir anomalías cromosómicas [59].

La ausencia del hueso nasal fetal en las semanas 11 a 14 de embarazo, independientemente de otros marcadores, como la TN y la edad materna, puede aumentar la sensibilidad del tamizaje ultrasonográfico de T21 en el primer trimestre a 85%, con una tasa de falsos positivos de 1% [60-65].

La regurgitación tricuspídea, determinada por ultrasonografía Doppler e integrada a la determinación de β-HCG y PAPP-A en la semana 11 a 13+6, podría identificar cerca del 90% de los fetos con T21, con una tasa de falsos positivos de 2 a 3% [67].

Otro marcador es la longitud del maxilar. En las semanas 11 a 14 de gestación es significativamente más corto en los fetos con T21 que en los normales [66].

Malformaciones mayores, como húmero o fémur corto, pielectasias, intestino hiperecoico, etc., en el segundo trimestre, pueden desempeñar un papel importante en la detección de las alteraciones cromosómicas [68].

La utilidad de la medida de la TN y de los otros marcadores ecográficos se relaciona con la experiencia del ecografista. Aquellos realizados por un especialista entrenado son altamente reproducibles, por lo que es indispensable un entrenamiento específico, adhesión a la técnica estándar de medición descrita por la Fetal Medicine Foundation de Londres, el uso apropiado de los equipos y mediciones de calidad. Se consigue un nivel de reproductibilidad similar al de un experto después de 80 mediciones realizadas por vía abdominal y después de 100 por vía transvaginal. Este entrenamiento puede realizarse mediante un curso inicial y un seguimiento, y valoración de las primeras imágenes obtenidas antes de empezar su aplicación clínica [1, 69-73]. El interesado puede revisar la versión en español de "La ecografía de las 11-13+6 semanas", disponible en internet. [71].

Los ecógrafos deben ser de alta resolución (≥ 5 MHz), capaces de medir en décimas de milímetros y con opción de videoloop [1, 69-73]. El control periódico de calidad de estos equipos se puede realizar a través de sistemas de evaluación de las imágenes y por el estudio de la distribución de las medidas respecto a las medianas de referencia [74, 75].

Tamizaje combinado
La combinación de la PAPP-A y la β-HCG en suero materno con la TN, alcanza tasas de detección de T21, en las semanas 11 a 14 de gestación, de 75,8 a 89%, con una tasa de falsos positivos del 5% [76].

Tamizaje integrado
La prueba integrada para T21 incluye la edad materna, la medición de la TN y la determinación de PAPP-A en el primer trimestre, y las titulaciones serológicas de AFP, de PAPP-A, de HCG, de estriol no conjugado y de inhibina A en el segundo trimestre, para alcanzar tasas de detección de 94%, con una tasa de 5% de falsos positivos, o de 85%, para una tasa de falsos positivos del 1%, respectivamente [76-81]. El estudio titulado SUUSS (Serum Urine and Ultrasound Screening Study), realizado en el Reino Unido sobre 47 053 gestantes con feto único, encontró que este es el método de tamizaje antenatal de T21 más eficiente, seguro y costo-efectivo [36].

Conclusión
Los programas de tamizaje de cromosomopatías en el embarazo son una herramienta útil para la identificación de los fetos en riesgo y el adecuado asesoramiento de la gestante. Para su implementación se requiere de personal, equipo y controles de calidad permanentes.

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