Desarrollo de biomarcadores en resonancia magnética enfocados en esclerosis múltiple

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De la observación de imágenes a la medición de parámetros

La década anterior fue testigo del cambio de paradigma en el uso de la radiología en la práctica clínica. Aunque esta técnica continúa posicionada como piedra angular en el diagnóstico avanzado y la calidad en la atención, cada vez es mayor el uso de las imágenes para el seguimiento y monitorización de un amplio espectro de condiciones clínicas. Gracias al desarrollo de nuevas tecnologías, entramos en una era en la que las técnicas de imágenes contribuyen a nuestra comprensión fundamental de los procesos fisiológicos en los estados de salud y enfermedad.  En el caso particular de los trastornos del sistema nervioso central, las nuevas técnicas de imágenes y de post procesamiento (imágenes de perfusión, potenciadas de difusión, con tensor de difusión, con curtosis de difusión y espectroscopia, entre otros), han tenido un impacto significativo en el manejo clínico de los pacientes, en la toma de decisiones terapéuticas y en la predicción de desenlaces.

Sin embargo, a pesar de los desarrollos científicos de vanguardia y de la expansión de las aplicaciones clínicas, los radiólogos continúan apoyándose en la evaluación visual (“lectura”) para interpretar los exámenes radiológicos. El proceso tradicional de “interpretación visual de las imágenes” por parte de los radiólogos ha permanecido casi sin cambios durante más de un siglo.  Y aunque este enfoque puede ser lo “suficientemente bueno” para sugerir un diagnóstico inicial, no es aceptable para la interpretación de los exámenes de seguimiento. Los radiólogos encuentran grandes dificultades cuando comparan imágenes actuales con estudios previos.  Es muy difícil evaluar con precisión los cambios sutiles entre un examen y el siguiente (por ejemplo en la forma, tamaño y estructura de un tumor).  Esto se debe a las variaciones en la posición del paciente, la secuencia, el equipo, los protocolos y parámetros, la configuración de las ventanas, etc. Además de estas limitaciones técnicas, la evaluación visual también es propensa a variaciones de interpretación subjetiva, fallas de percepción, desconocimiento y error humano. Estos factores conducen a variaciones significativas interobservador e intraobservador, en la inspección visual de los datos de imágenes.

Afortunadamente, la situación está cambiando, debido a la introducción de “biomarcadores de imágenes” en investigación, e incluso con mayor importancia, en la práctica clínica diaria. La palabra “biomarcador” implica un parámetro mensurable que puede ser utilizado como indicador de una enfermedad particular o de algún otro estado fisiológico de un organismo. En un documento técnico, la Sociedad Europea de Radiología (ESR, por su sigla en inglés) afirma que el desarrollo de nuevos biomarcadores de imágenes tiene un alto impacto en cuanto al manejo de los pacientes, la evaluación de factores de riesgo y el pronóstico de la enfermedad. En particular, los -biomarcadores de imágenes- son de gran valor para extraer parámetros cuantitativos, objetivos, reproducibles, así como para mejorar el valor de las imágenes en la práctica clínica.

El advenimiento de los biomarcadores de imágenes en las neuroimágenes clínicas cambia las reglas del juego.  Estos proporcionan formas innovadoras de explorar nuevas rutas de investigación y de abordar interrogantes clínicos. Tanto la industria farmacéutica como los entes reguladores se apoyan cada vez más en los estudios de imágenes para ofrecer criterios de valoración sustitutos en los estudios clínicos (un criterio de valoración sustituto –surrogate end point– es definido por las instituciones nacionales de salud como “un biomarcador orientado a sustituir un criterio de valoración clínico”).  Por eso es importante encontrar qué funciona y qué no, de manera rápida, económica y eficiente.  Los biomarcadores cuantitativos de imágenes están ayudando a las compañías farmacéuticas a tomar decisiones de “pare/siga” respecto a nuevos productos; en muchos casos, esto evita estudios exploratorios adicionales más costosos y demandantes de tiempo, con lo cual se ahorran tiempo y dinero. La atención en salud evoluciona hacia la medicina basada en la evidencia y en la personalizada, y los médicos adoptan con rapidez herramientas para respaldar las decisiones, lo cual requiere el ingreso de datos cuantitativos y métricas objetivas.

Hay una gran necesidad de biomarcadores objetivos en la práctica clínica.  Básicamente, cualquier característica que pueda detectarse en un estudio de imágenes se puede utilizar hoy para cuantificar procesos biológicos. Algunos ejemplos de biomarcadores de neuroimágenes incluyen: medidas de volumen (hipocampo, sustancia gris, cerebro completo), coeficiente de difusión aparente (ADC, por su sigla en inglés), anisotropía fraccional (FA, por su sigla en inglés) o difusividad media (MD, por su sigla en inglés), volumen y flujo cerebral (CBV y CBF, por sus siglas en inglés), etc. Los radiólogos han adoptado los biomarcadores de imágenes en combinación con técnicas avanzadas de procesamiento de imágenes. En la tabla 1 se resumen los parámetros biológicos clínicamente relevantes y las herramientas de imágenes cuantitativas para su estudio.

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Esclerosis múltiple y biomarcadores de RM

Para ilustrar la creciente importancia de los biomarcadores de neuroimágenes, podemos enfocarnos en los pacientes con esclerosis múltiple (EM).  Cuando el médico necesita comparar los exámenes de resonancia magnética (RM) del mismo paciente, obtenidos en momentos, instituciones y equipos diferentes, es prácticamente imposible detectar con precisión los cambios en el número de lesiones en la sustancia blanca (‘carga lesional’), o identificar y enumerar       las lesiones nuevas o las que aumentaron de tamaño. Es como tratar de contar las manchas negras de un perro dálmata que corre a gran velocidad.  Por otra parte, además de los cambios en el número, forma y actividad de las placas de desmielinización, el cerebro de los pacientes con EM también está sometido a modificaciones sutiles en el volumen cerebral. Estos pequeños cambios son imposibles de detectar mediante inspección visual y, además, tienen consecuencias clínicas importantes. Por suerte para los pacientes con EM, los biomarcadores de imágenes les ofrecen a neurorradiólogos y neurólogos información clave sobre el progreso de la enfermedad y la respuesta del paciente al tratamiento. Varios biomarcadores de imágenes, tales como la evaluación volumétrica de las estructuras cerebrales (segmentación tisular), han mostrado tener una excelente sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y pronóstico de diferentes enfermedades neurológicas.

Un prerrequisito para la adopción de biomarcadores de neuroimágenes es la estandarización de la adquisición de imágenes, del procesamiento y análisis de datos y de la interpretación de imágenes (por ejemplo, generación de un reporte).  Los protocolos y secuencias de RM deben ser reproducibles, precisos y sensibles; pero la evaluación de la calidad debería ser una parte integral de este proceso.  Los métodos utilizados para el análisis deberían ser adecuados e independientes del observador.  Idealmente, debería ser posible comparar un biomarcador en un paciente individual con un grupo control sano (valores de referencia). Las palabras claves en esta cadena de producción son “estandarización” y “validación”. Los radiólogos a nivel individual necesitan apoyarse en computadores capaces de manejar grandes conjuntos de datos y de realizar análisis centralizados y cuantificación automatizada.

Biomarcadores de neuroimágenes para medir volumen y cambios en el volumen

Se pueden identificar dos tipos de biomarcadores de neuroimágenes: transversal y longitudinal. En el abordaje transversal, se extraen y miden los volúmenes en un conjunto de datos de RM tridimensional de un individuo. El volumen del cerebro completo, o de una porción del mismo (sustancia gris, sustancia blanca, líquido cefalorraquídeo, hipocampo, etc.) se puede calcular a través de técnicas de segmentación. Estos métodos se basan en “segmentar” el tejido cerebral, aparte del cuero cabelludo circundante y de otros tejidos extracerebrales. El modelado probabilístico de la intensidad de los voxeles aprovecha el hecho de que los diferentes tipos de tejidos tienen diferentes características de imagen de RM. El volumen en mililitros para cada clase de tejido se puede calcular simplemente multiplicando la suma de la segmentación tisular sobre el total de voxeles por el volumen de voxeles. Por ejemplo, en pacientes con EM, es posible realizar mediciones de volumen de cerebro total o de hiperintensidades FLAIR de la sustancia blanca.

Los biomarcadores de neuroimágenes longitudinales tienen en cuenta dos (o más) exámenes de RM del mismo individuo, obtenidos en diferentes momentos, para calcular los cambios de volumen en el cerebro. Esto hace posible evaluar en los pacientes con EM la reducción progresiva del volumen cerebral (atrofia), un parámetro que refleja la pérdida neuroaxonal y de mielina, que cada vez es más utilizado como medida de desenlace en los estudios de tratamientos de la EM. Los métodos longitudinales para atrofia cerebral comúnmente emparejan dos exámenes de RM utilizando técnicas de registro y extraen directamente los cambios pequeños en el volumen cerebral a partir de este proceso. Un abordaje similar se puede utilizar para la segmentación longitudinal de las lesiones de la sustancia blanca.

La incorporación de los biomarcadores cuantitativos de RM lleva a las neuroimágenes clínicas a un nivel superior. No obstante, para incorporarlos exitosamente en la investigación y desarrollo de productos para imágenes clínicas, se deben tener en cuenta varios elementos importantes:

1. Precisión y reproducibilidad. Muchas aplicaciones de software ofrecen mediciones transversales del volumen cerebral, basadas en una única placa de RM, tienen errores en el rango de 1 – 1.5 %, el cual resulta excesivo si la tasa anual esperada de pérdida de volumen es mucho menor al 1 %. En otras palabras, los errores de medición deberían ser lo suficientemente pequeños para ser confiables en pacientes individuales y los resultados deberían ser clínicamente significativos. Por fortuna, en la actualidad hay algunas aplicaciones tales como MSmetrix (validado CE) o icoBrain (aprobado FDA), que han sido desarrolladas para monitorizar la EM y proporcionar mediciones para atrofia y carga lesional con errores de medición tan bajos como 0.13 % para atrofia de cerebro completo. Sólo cuando los errores de medición son así de bajos, se pueden extraer conclusiones significativas para los pacientes individuales.

2. El tiempo de toma de imágenes cuesta. En la actualidad, el tiempo de toma de imágenes en el protocolo de RM promedio para pacientes con EM está entre 20 y 35 minutos. Comúnmente, el protocolo óptimo incluiría una secuencia 3D-FLAIR, imágenes potenciadas de difusión, secuencias potenciadas T2 e imágenes potenciadas T1 antes y después de la inyección de quelato de Gadolinio. Los biomarcadores sólo tendrán éxito si se pueden derivar del protocolo estándar de imágenes para EM, sin la necesidad de secuencias adicionales (prolongadas).

3. Integración en los flujos de trabajo estándar. La idea es que los biomarcadores deben ayudar a los médicos y no que les generen trabajo extra. Los radiólogos y neurólogos no tienen tiempo para practicar posprocesamiento adicional para cada paciente. Idealmente, dicho posprocesamiento debe estar vinculado a la información del paciente, para generar reportes de manera automática que incluyan la información del biomarcador sobre las lesiones y la atrofia cerebral. El radiólogo debe reportarle al neurólogo –cualitativa cuando no cuantitativamente­– sobre el estado de la lesión y de la atrofia en los pacientes con EM, abarcando los siguientes puntos: comparación con exámenes previos; evidencia de nueva actividad de la enfermedad; número de lesiones nuevas (T2/T1); tamaño de lesión; evaluación global, incluyendo presencia (definida/probable) y extensión (número de lesiones nuevas de mayor tamaño o lesiones potenciadas con gadolinio) de la actividad de la enfermedad; cambio en volumen de lesión T2; y evidencia de atrofia cerebral.

¿Cómo transmitir esta información al médico?

Hoy en día, los biomarcadores de RM ya son un factor importante en la toma de decisiones terapéuticas. El seguimiento eficiente del paciente exige una comunicación efectiva y consistente entre el neurólogo y el radiólogo. Infortunadamente, la mayoría de reportes de RM todavía se escriben en prosa y no hacen uso de todo el potencial integrado en el conjunto de datos de la RM. Estoy convencido de que la comunicación referente a los hallazgos de la RM entre el (neuro) radiólogo y el neurólogo se puede mejorar con valores cuantitativos, calculados automáticamente para los biomarcadores de imágenes relevantes. Para este fin, el (neuro) radiólogo debería tener fácil acceso a herramientas aprobadas para calcular estos biomarcadores. Además, al hacer seguimiento de la evolución de los cambios en un paciente individual, se deben hacer las comparaciones de los valores de los biomarcadores frente a poblaciones relevantes (p.ej. controles sanos, pacientes con EM que responden bien a la terapia, etc.). Obviamente, se deben tener en cuenta los factores de confusión relevantes (como edad y sexo).

Conclusión

La introducción de biomarcadores de (neuro) imágenes ha llevado a una mejoría significativa en el diagnóstico, manejo y seguimiento de pacientes con EM. La estandarización de los protocolos de adquisición de RM y la mejora de herramientas de reporte cuantitativo ofrecen una mejor comprensión de la historia natural de la EM y permiten una monitorización fiel del tratamiento para mayor beneficio de los pacientes.

 

El Hospital agradece la colaboración editorial del profesor Paul M. Parizel, actual presidente de la Sociedad Europea de Radiología, la asociación científica de radiología más grande del mundo con más de 63 mil miembros. 

Artículo proveniente de la edición impresa de Octubre-Noviembre de El Hospital con el código EH1016ESPIDRM

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