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EH Oct - Nov 2013

Un nuevo tipo de enfermedad inmunitaria sino que interfiere con la acidificación del fagolisosoma, proceso necesario para la activación de varias enzimas proteolíticas (ver figura 2C). En éstas condiciones, el bacilo puede subsistir dentro del macrófago, protegido de otros mecanismos de defensa tales como anticuerpos. Otros microorganismos, tales como Listeria monocytogenes, pueden escapar de los fagosomas hacia el citoplasma, donde no son tan vulnerables. Sin embargo, existe una estrategia adicional para incrementar exponencialmente las funciones microbicidas del macrófago y la consecuente destrucción de microorganismos que pudieran localizarse en su interior. Esta estrategia es la activación del macrófago por células ayudadoras del tipo CD4 Th1 (ver figura 2D). Las células efectoras CD4 Th1 activan el macrófago al liberar IFNJ focalmente en la proximidad al punto de contacto con el macrófago infectado. El IFNJ se une a su receptor en el macrófago (IFNJR). La interacción del IFNJ con su receptor, acompañado de una segunda señal, induce la fosforilación y dimerización del factor de transcripción STAT-1, el cual es translocado al núcleo del macrófago, donde promueve la transcripción de genes encargados de estimular su actividad microbicida, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFD) o la enzima inducible sintetasa del óxido nitroso (iNOS). El resultado final es una capacidad muy aumentada de fusión del fagosoma con el lisosoma, y la producción de substancias bactericidas como óxido nitroso y radicales libres de oxígeno. La presencia de defectos genéticos en el receptor IFNJR, o en el factor de transcripción STAT-1, o en otros componentes de éste eje, conducen a una susceptibilidad aumentada particularmente a infecciones por microorganismos como M. tuberculosis, micobacterias no tuberculosas de baja virulencia, o S. typhimurium, que son fagocitadas por el macrófago (ver figura 1)8,9. Debido a que los dos pacientes descritos en el año 2004 presentaban una susceptibilidad aumentada a las infecciones por algunos de éstos microorganismos, Figura 2. Los linfocitos CD4 Th1, al liberar IFNJ, le permiten al macrófago expresar toda su potencialidad bactericida. los investigadores sospecharon que la causa del defecto podría localizarse en éste eje de la respuesta inmune. El defecto resultó ser la presencia de autoanticuerpos contra el IFNJ6,7 (ver figura 2E). IFNJR IFNJ NO 02- Más casos son reportados Con posterioridad a la descripción inicial de ésta patología, se continuaron reportando más casos, la gran mayoría en países del este asiático11. Hasta el año 2011, se habían f N N N MO MO Macrófago Macrófago fagocitando microorganismo (MO) Autoanticuerpos contra el IFNJ Algunos microorganismos (M. tuberculosis) pueden evadir su destrucción al impedir la fusión del fagosoma (F) con lisosomas (L) Las células CD4 Th1, al producir IFNJ, le permiten al macrófago expresar toda su potencialidad bactericida. El resultado: más eficiente fusión de F con L, producción de NO, O2-, y destrucción del microorganismo. Los autoanticuerpos anti-IFNJ interfieren con éste proceso. A B C D E F F L L STAT-1 CD4 Th1 Diagrama simplificado de algunos eventos celulares y moleculares que se interrumpen como consecuencia de la presencia de autoanticuerpos contra el IFNJ. A: Los macrófagos son células derivadas de los monocitos. B. Los macrófagos fagocitan microorganismos, por ejemplo de los géneros Mycobacterium, Salmonella, Histoplasma, Leishmania, o Listeria. C. Algunas especies, como M. tuberculosis, tienen mecanismos para evadir la acción bactericida del macrófago, tales como impedir la fusión de fagosomas (F) con lisosomas (L). D. Las células ayudadoras CD4 Th1 incrementan exponencialmente la actividad bactericida del macrófago al liberar IFNJ, el cual interactúa con su receptor IFNJR en la superficie. Esto lleva a la activación del factor de transcripción STAT-1, el cual es translocado al núcleo donde induce la expresión de genes que incrementan la actividad bactericida del macrófago, resultando en más eficiente fusión de F con L, así como producción de óxido nitroso (NO) y radicales libres de oxígeno (O2-). Por lo tanto, es mediante ésta ayuda de los linfocitos CD4 Th1, que se logra inducir la acción bactericida del macrófago en toda su potencialidad. E. La presencia de autoanticuerpos contra el IFNJ interrumpe éstos eventos, resultando en un síndrome que guarda similitudes con defectos genéticos que afectan al receptor de IFNJ o STAT-1.(N=núcleo, MO=microorganismo , F=fagosoma, L=lisosoma, IFNJ = interferón gamma, IFNJR=receptor del interferón gamma, NO=óxido nitroso, O2-=radicales libres de oxígeno). INMUNOLOGÍA 10 OCTUBRE - NOVIEMBRE / 2013 www.elhospital.com


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